• 第一期内容从人员、物料耗材这二个方面阐述生物药无菌工艺关注的重点和相应的解决方案。

• 第二期内容将阐述设备、厂房设施布局及设计、无菌工艺设计这三个方面的内容。

生物药大多是以无菌制剂的形式给药，因此无菌制剂灌装是现代医药工业中非常重要的一个环节，它是指在无菌条件下将药品灌装到容器，并对灌装容器进行密封的生产过程。

作为整个生物药GMP生产的最后环节，无菌制剂灌装需要有专业知识受过严格培训的人员、自动化程度高且运行流畅的设备、良好的设计与严格的规范，以保证最终成品的质量。高标准的无菌保证体系贯穿整个复杂的连续式生产过程。

本系列文章（共分二期）将从人员、物料耗材、设备、厂房设施布局及设计、无菌工艺设计等五个方面阐述生物药无菌工艺关注的重点及相应的解决方案。

对人员的要求

对无菌药品的生产来说，人员是最大的污染源。《药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1无菌药品》（以下简称“新版GMP附录1无菌药品”）第二十条明确规定：“凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受过培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员），在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。“

1.1 人员培训及个人卫生

根据GMP规范要求，所有从事无菌药品生产的人员都应经过培训，接受培训人员不仅包含生产操作人员，还应包含生产辅助人员（如生产清洁人员、设备维护人员等）；培训内容根据岗位分别有GMP基础知识、无菌更衣操作与实践、微生物学基础知识、洁净区行为规范、无菌操作技能、污染控制、无菌取样等；培训的重点在于GMP及微生物学知识。高风险区域操作人员的无菌操作技能应通过无菌工艺模拟试验来确认。

无菌生产人员培训应理论结合实践，在掌握基础理论的基础上，应有多次的实践；在实践过程中，应安排有丰富经验的员工在现场观察和指导，针对新员工在操作过程中出现的问题进行指导。确认具备独立操作能力后，还应进行理论考核和现场操作考核，合格后，签署岗位资质证书，员工才具备上岗资质。

根据GMP规范要求，在洁净区操作的员工需要勤理发、勤洗澡、勤剪手指甲，注意个人卫生，不得化妆和佩戴饰物。针对个人卫生相关规定，可以采取如下方式降低人员对洁净区的污染风险：

1.2 良好的洁净区行为规范

根据验证数据，严格控制进入洁净区工艺房间特别是无菌区域的人数，尽量减少进入无菌生产洁净区的人数和次数；人员进入洁净区前，应用消毒剂（如酒精等）消毒双手，在洁净区生产操作过程中，应定时进行手部消毒，当洁净服或手套破损及脏污时及时返回更衣间更换；不得裸手直接接触药品或已灭菌的物料、器具等物品，无菌工器具要保存在A级环境中；人员在洁净区移动要缓慢，动作应轻缓，在无菌区人员双手不得下垂、叉腰、夹在腋下或高举超过肩部，应保持整个身体在单向气流通道之外；在高风险操作区，人员间应保持一段距离，人员的着装不可互相接触；无菌生产洁净区内所有开、关门的操作，尽量避免用手直接接触，宜使用肘部、前臂、背部等身体部位来完成。

1.3 衣物管理及更衣确认

具备完善的洁净服管理规程，更衣SOP；洁净区所用工作服的清洗和处理方式应能保证其不携带有污染物，应按相关SOP进行工作服的清洗、灭菌（如需）、转移、使用等。

所有进入无菌生产洁净区的工作人员，必须经过更衣程序的确认，更衣确认要先进行更衣培训，然后进行实操更衣取样，首次更衣确认至少要完成3轮，更衣确认表面微生物取样点设置要合理，有无菌风险的部位必须取样，如手、手肘等，手部取样对于取样的部位、接触碟接触时间都要有明确规定。

对物料耗材的要求

在无菌药品生产过程中，物料作为辅料或原料，是药品的重要组成部分，其对相关微生物限度及内毒素的控制是药品能否满足既定的质量要求的关键因素之一；相关关键耗材，尤其是直接接触药品的耗材，其对微粒及微生物的控制也是无菌药品生产质量控制的重要环节，下文从物料耗材的放行检测及使用前处理控制两个方面加以阐述。

2.1 物料耗材的质量标准及放行检测

无菌药品生产的相关原辅料，虽然配制成药液后，在制剂生产过程中会经过除菌过滤，但除菌过滤前需要检测药液的微生物限度，这也是从滤器的细菌截留效率的风险角度考虑，GMP法规也要相应的要求，因此原辅料也必须有相应的微生物限度控制标准，其控制标准从科学角度，要同最终除菌过滤前药液微生物限度相匹配。此外，无菌药品生产过程中的除菌过滤，一般并不能去除细菌内毒素，而无菌药品的成品质量标准都会有细菌内毒素的标准，因此，对相应的原辅料也要制定合适的细菌内毒素质量标准。制定了相应的质量标准后，每批次物料在放行检测过程中，需要这些微生物指标符合要求后才可用于生产，即使是条件放行，也应满足同微生物相关的质量指标符合要求的放行前提。

对于无菌制剂生产的包装材料，尤其是内包装材料，如果是RTU（Ready to Use，即用型）包材，不但要严格审核其质量标准，而且要确认其达到质量标准所采取的控制手段及措施，例如，如何进行相应的清洗，清洗流程是怎么的、使用的清洗设备怎样、清洗效果是否经过验证、清洗过程是否有相应的中控取样、中控标准是怎样的、使用哪种灭菌或除热原方式、灭菌或除热原设备是否经过确认等。

对于无菌药品生产相关的关键耗材，尤其是直接接触药液的耗材，如果是即用型，其质量标准中应该涵盖相关微粒及微生物的控制指标，出厂放行检测最好也进行相应的检测。

2.2 对物料耗材的使用前处理、控制

对于物料，使用前需要确认放行检测结果是否符合标准、包装是否完好、取样是否具有代表性。

对于包材，尤其是内包材，如果采用的是RTU包材，使用前需要核对其COA（成分分析报告），确认其放行检测结果符合质量标准，此外，使用前还需确认其包装的完整性；如果采用的是非RTU包材，采购到工厂后进行相应的清洗、灭菌（除热原），工厂需要具备相应的清洗、灭菌（除热原）设备，需要建立相应的清洗、灭菌（除热原）程序，清洗、灭菌（除热原）效果也需要验证，而且进行每年2次的无菌工艺模拟也应验证包材的无菌性是否可靠。

对于与药品直接接触的关键耗材，如果要进行清洗、灭菌，需要进行清洗效果确认或验证；如果进行相应的灭菌，需要进行相应的灭菌装载验证，确保其灭菌效果可实现性和重现性。

下期将对设备、厂房设施布局及设计、无菌工艺设计在生物药无菌工艺中需要关注的重点和解决方案进行分享，敬请关注！